Guerra Fría (1957). Indiana Jones (Harrison Ford) y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar de las garras de unos agentes soviéticos en un remoto aeropuerto. El decano de la Universidad (Jim Broadbent) le confiesa a su amigo el profesor Jones que las últimas misiones de Indy han fracasado y que está a punto de ser despedido. Mientras tanto, Indiana conoce a Mutt (Shia LaBeouf), un joven rebelde que le propone un trato: si le ayuda a resolver un problema personal, él, a cambio, le facilitaría uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia: la Calavera de Cristal de Akator, que se encuentra en un lugar remoto del Perú. Pero los agentes soviéticos, dirigidos por la fría y bella Irina Spalko (Cate Blanchett), tienen el mismo objetivo..