En 1952, siendo el «Che» Guevara (Gael García Bernal) estudiante de medicina, recorrió América del Sur, con su amigo Alberto Granado (Rodrigo de la Serna), en una destartalada moto. Ernesto es un joven estudiante de medicina de 23 años de edad, especializado en lepra. Alberto es un bioquímico de 29 años. Ambos jóvenes emprenden un viaje de descubrimiento de la rica y compleja topografía humana y social del continente hispanoamericano. Los dos dejaron atrás el familiar entorno de Buenos Aires en una desvencijada motocicleta Norton de 500 cc, imbuidos de un romántico espíritu aventurero.