La serie se centra en la vida cotidiana de Clarence Wendle (originalmente interpretado por Skyler Page, y en el futuro por Spencer Rothbell), un chico amante de la diversión, y sus mejores amigos: Jeff (Sean Giambrone), que es un chico intelectual y obsesivo y Sumo (Tom Kenny), un niño pícaro que a menudo utiliza medidas extremas y descabelladas en la resolución de problemas. Clarence vive con su madre Mary y su novio Chad en la ficticia ciudad de Aberdale en Arizona, cerca de Phoenix. Cada episodio se centra en las situaciones de la vida cotidiana y los problemas que Clarence junto a sus amigos enfrentan y como estas aventuras cotidianas son experimentadas y encaradas con su muy especial e inocente perspectiva de niños..